Alzheimer'esame del sangue rileva i danni al cervello anni prima dei sintomi

Un esame del sangue per una proteina potrebbe identificare le persone nelle prime fasi della malattia di Alzheimer un decennio o più prima che i sintomi, come il declino della memoria e del pensiero, emergano.

Questo è ciò che un gruppo internazionale di scienziati ha concluso dopo aver valutato il semplice test che ha utilizzato campioni di sangue di persone con una rara forma di Malattia di Alzheimer che avevano ereditato.

Il team ha incluso ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis, MO e del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative di Tubinga, Germania.

Il test cerca cambiamenti nei livelli della catena leggera del neurofilamento (NfL). La proteina normalmente risiede all’interno delle cellule cerebrali, o neuroni, come parte del loro scheletro interno.

Tuttavia, le cellule danneggiate e morenti possono perdere NfL nel liquido cerebrospinale circostante. La proteina poi viaggia dal fluido nel flusso sanguigno.

Altri hanno già dimostrato che livelli elevati di NfL nel liquido cerebrospinale sono un forte segno che si è verificato un danno cerebrale. I medici possono testare per la proteina utilizzando una puntura lombare, o spinal tap, ma molte persone sono riluttanti a sottoporsi alla procedura.

Ora, in un Natura Medicina carta circa il recente studio, gli autori riferiscono come hanno dimostrato che i livelli di NfL nel liquido spinale correlato con i livelli nel sangue e “sono elevati nelle fasi presintomatiche della malattia di Alzheimer familiare.”

“Questo potrebbe essere”, dice il co-proprio autore dello studio Stephanie A. Schultz, che è uno studente laureato alla Washington University, “un buon biomarcatore preclinico per identificare coloro che andranno a sviluppare sintomi clinici.”

I ricercatori suggeriscono che il metodo rapido e poco costoso potrebbe un giorno anche testare per altre condizioni che coinvolgono danni al cervello, come lesione cerebrale traumatica, sclerosi multipla, e ictus.

L’Alzheimer danneggia il cervello

Il morbo di Alzheimer è una delle principali cause di demenza che distrugge le cellule e i tessuti del cervello. Man mano che il danno cerebrale si diffonde, porta a sintomi come confusione, perdita di memoria e diminuzione della capacità di funzionare. Alla fine, la persona non può più condurre una vita indipendente.

Le stime del National Institute on Aging suggeriscono che ci potrebbero essere almeno 5.5 milioni di persone con l’Alzheimer negli Stati Uniti.

Gli esami post mortem del cervello delle persone con il morbo di Alzheimer rivelano tre tipici segni distintivi: placche di proteina beta-amiloide, grovigli di proteina tau e perdita di connessioni tra le cellule cerebrali.

Il morbo di Alzheimer colpisce soprattutto le persone di 65 anni e più, ma ci sono forme più rare che possono colpire prima.

Gli scienziati non comprendono appieno le cause del morbo di Alzheimer, specialmente le forme che colpiscono le persone più tardi nella vita. Essi suggeriscono che queste forme probabilmente derivano da una complessa interazione di geni, ambiente e stile di vita.

Intorno a 1 persona su 20 che sviluppano la malattia di Alzheimer avrà una forma precoce che inizia a mostrare sintomi prima dell’età di 65 anni.

La causa più comune di queste forme a esordio precoce del morbo di Alzheimer sono mutazioni genetiche che i genitori passano alla loro prole.

Malattia di Alzheimer ereditata in modo dominante

Nella nuova ricerca, il team ha studiato una forma rara che ha il nome di malattia di Alzheimer ereditata in modo dominante (DIAD), o malattia di Alzheimer autosomica dominante.

I dati per lo studio provengono dal Dominantly Inherited Alzheimer’s Network (DIAN), che è un consorzio internazionale che la Washington University conduce. L’obiettivo della rete è quello di indagare le cause della malattia di Alzheimer.

DIAD deriva da una mutazione in uno o più di tre geni: PSEN1, PSEN2, o APP.

Persone con DIAD tipicamente esperienza perdita di memoria e altri sintomi di demenza nei loro 30, 40 e 50 anni.

I ricercatori hanno scelto di studiare le persone con DIAD perché l’inizio più in anticipo della malattia dà un periodo più lungo in cui studiare i cambiamenti del cervello prima che i sintomi cognitivi emergano.

L’analisi ha preso in dati su più di 400 persone nella rete DIAN. Questo numero comprendeva 247 che erano portatori di una mutazione genetica e 162 dei loro parenti di sangue che non erano portatori.

Tutti gli individui avevano frequentato una clinica DIAN e dato un campione di sangue, completato test cognitivi di memoria e capacità di pensiero, e sottoposti a scansioni cerebrali. Inoltre, circa la metà aveva fatto ripetute visite cliniche, con fino a 3 anni tra ciascuna.

I livelli di NfL predicono i sintomi 16 anni prima

L’esame dei campioni di sangue dalla prima visita ha rivelato livelli più elevati di NfL in quelle persone che portavano una mutazione del gene. In questi individui, visite ripetute hanno mostrato livelli di NfL in aumento nel tempo.

Gli individui che non hanno portato una mutazione del gene, tuttavia, non hanno mostrato questo modello. I loro livelli di NfL erano più bassi e sono rimasti abbastanza costanti nel tempo.

Il team ha rilevato l’aumento dei livelli di NfL circa 16 anni prima dell’inizio previsto dei sintomi.

I risultati delle scansioni cerebrali erano in linea con i cambiamenti nei livelli di NfL.

Il tasso di aumento della proteina corrispondeva al tasso di assottigliamento e restringimento del precuneo del cervello, che ha un ruolo nella memoria.

Schultz osserva che “16 anni prima della comparsa dei sintomi è davvero abbastanza presto nel processo della malattia, ma siamo stati in grado di vedere le differenze anche allora”.”

Ulteriori analisi hanno rivelato che i livelli di NfL erano anche predittivi per il declino della memoria e delle capacità di pensiero nei test di cognizione.

Biomarcatore per condizioni che danneggiano il cervello

Altre condizioni che danneggiano il cervello possono anche causare la perdita di NfL da parte dei neuroni. Le persone con Malattia di Huntington e demenza a corpi di Lewy, per esempio, hanno livelli ematici più alti della proteina.

I livelli di NfL nel sangue aumentano anche nei giocatori di calcio subito dopo un colpo alla testa e nelle persone con sclerosi multipla durante i flare-up.

I ricercatori ora hanno bisogno di fare ulteriore lavoro, come decidere i migliori livelli di NfL per il significato del biomarcatore e quali tassi di aumento dovrebbero innescare le preoccupazioni, prima che i medici possano iniziare a utilizzare il test.

“Questo è qualcosa”, dice l’autore dello studio Brian Gordon, Ph.D., che è un assistente professore di radiologia presso la Washington University, “che sarebbe facile da incorporare in un test di screening in una clinica di neurologia.”
Alzheimer's: La proteina sintetica blocca la beta-amiloide tossica

L’Alzheimer è una malattia inesorabile in cui gli ammassi tossici di proteina beta-amiloide si raccolgono nelle cellule cerebrali. Ora, gli scienziati hanno progettato un peptide sintetico, o piccola proteina, che può bloccare la beta-amiloide nelle sue fasi iniziali e più dannose.

Il peptide sintetico, che ha solo 23 aminoacidi, si piega in strutture chiamate fogli alfa. I fogli si legano ai primi stadi, piccoli grumi di beta-amiloide e impediscono loro di formare masse più grandi.

Un team dell’Università di Washington (UW) a Seattle e altri centri di ricerca negli Stati Uniti ha progettato e prodotto il peptide sintetico e lo ha anche testato in cellule e animali.

I test hanno mostrato che i fogli alfa del peptide hanno ridotto l’impatto tossico della beta-amiloide nelle cellule cerebrali umane coltivate. I fogli hanno anche bloccato le prime forme di beta-amiloide in modelli animali del morbo di Alzheimer.

Il sito Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze è presto per presentare un documento sullo studio.

I ricercatori dicono che i risultati potrebbero condurre ai trattamenti che eliminano il beta-amiloide tossico nelle sue forme iniziali. Essi vedono anche il potenziale per l’utilizzo del peptide come base di un test per la diagnosi Il morbo di Alzheimer prima che i sintomi emergano.

Forme di beta-amiloide

La beta-amiloide tossica è un segno distintivo della malattia di Alzheimer. Ma non tutte le forme di beta-amiloide sono tossiche. Le cellule cerebrali, o neuroni, producono la proteina in una forma semplice chiamata monomero. Le forme monomeriche di beta-amiloide svolgono lavori essenziali nelle cellule del cervello.

Tuttavia, nelle persone con il morbo di Alzheimer, i monomeri beta-amiloidi si raggruppano in oligomeri, che possono contenere fino a 12 monomeri.

La formazione di depositi di proteine è una caratteristica tipica delle malattie in cui una proteina non riesce a ripiegarsi correttamente nella forma necessaria per fare il suo lavoro.

Nella malattia di Alzheimer, gli oligomeri continuano a crescere in forme più lunghe e poi alla fine formano depositi molto più grandi, o placche.

All’inizio, gli scienziati pensavano che le placche fossero la forma più tossica di beta-amiloide che produceva i sintomi della malattia di Alzheimer, come la perdita di memoria e capacità di pensiero.

Tuttavia, a causa della crescente evidenza, un numero crescente di esperti sta suggerendo che i primi stadi oligomerici di beta-amiloide sono probabilmente i più tossici per le cellule cerebrali.

Il peptide sintetico mira agli oligomeri

I ricercatori hanno progettato i fogli alfa del peptide sintetico per mirare al beta-amiloide mentre è nella fase di formazione degli oligomeri.

“Questo è”, dice l’autore dello studio corrispondente Valerie Daggett, che è un professore di bioingegneria a UW, “circa il targeting di una struttura specifica di [beta-amiloide] formato dagli oligomeri tossici.”

Lo studio mostra, aggiunge, che è possibile concepire fogli sintetici di peptide alfa le cui strutture “completano” quelle della beta-amiloide quando assume una forma tossica, “lasciando intatti i monomeri biologicamente attivi”.”

Il processo di fabbricazione delle proteine nelle cellule alla fine produce molecole di diverse forme 3D. La prima fase di questo comporta il ripiegamento della lunga catena in una delle diverse forme di base.

Prof. La squadra di Daggett aveva scoperto una tale forma di base – il foglio alfa – in un lavoro precedente in cui avevano simulato la produzione di proteine al computer.

Il recente studio rivela che gli oligomeri beta-amiloidi adottano la forma dell’alfa-foglio mentre formano grumi e placche più lunghi.

Mostra anche che il peptide sintetico foglio alfa si lega solo ai fogli alfa degli oligomeri beta-amiloidi e che questo neutralizza la loro tossicità.

Grande calo degli oligomeri di beta-amiloide

Il team ha usato spettroscopi tradizionali e all’avanguardia per osservare come la beta-amiloide progredisce da monomeri a oligomeri a placche in cellule cerebrali umane coltivate.

Hanno anche confermato che gli oligomeri erano più dannosi per le cellule cerebrali rispetto alle placche. Questa scoperta supporta gli studi che hanno trovato placche di beta-amiloide nel cervello di persone senza malattia di Alzheimer.

Il team ha dimostrato che il trattamento di campioni di tessuto cerebrale di un modello di topo della malattia di Alzheimer con fogli alfa di peptide sintetico ha portato a una riduzione dell’82% degli oligomeri di beta-amiloide.

Inoltre, trattando i topi vivi con fogli alfa del peptide sintetico hanno ridotto i loro livelli di oligomero beta-amiloide del 40 per cento entro 24 ore.

Il team ha anche condotto esperimenti su un altro modello comune della malattia di Alzheimer, il verme Caenorhabditis elegans. Questi hanno dimostrato che il trattamento con fogli alfa di peptide sintetico era in grado di ritardare la paralisi dovuta alla beta-amiloide.

I vermi trattati hanno anche mostrato meno del danno intestinale che si sviluppa quando si nutrono di batteri che producono beta-amiloide.

Infine, i ricercatori hanno dimostrato che potrebbe essere possibile utilizzare fogli alfa di peptide sintetico per testare i livelli di oligomeri di beta-amiloide.

Prof. Daggett e il suo team stanno già sperimentando nuove versioni di fogli alfa peptidici sintetici per trovare quelli che possono neutralizzare gli oligomeri beta-amiloide ancora più efficacemente.

“[Beta-amiloide] gioca sicuramente un ruolo di primo piano nella malattia di Alzheimer, ma mentre storicamente l’attenzione è stata sulle placche, sempre più ricerche indicano invece che gli oligomeri beta amiloidi sono gli agenti tossici che disturbano i neuroni.”

Prof. Valerie Daggett

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