Alzheimer's: Questo anticorpo può arrestare il danno cerebrale

Gli anticorpi che possono rimuovere le placche proteiche tossiche nel cervello dei topi possono portare a trattamenti che arrestano il danno cerebrale causato dal morbo di Alzheimer.

Questa è la conclusione a cui sono giunti i ricercatori dopo aver studiato gli anticorpi che prendono di mira la proteina apolipoproteina E (APOE) in un modello murino di Malattia di Alzheimer.

Uno degli anticorpi che hanno testato dimezzato i livelli di placche tossiche nel cervello dei topi.

I ricercatori suggeriscono anche che perché gli anticorpi mirano solo la proteina APOE nelle placche, non le placche stesse, probabilmente causerebbero solo una piccola reazione immunitaria.

Una grande risposta immunitaria, tuttavia, può infiammare il cervello.

I ricercatori riportano il loro risultati in un documento che sta per essere pubblicato nel Giornale di investigazione clinica.

Il morbo di Alzheimer distrugge le cellule cerebrali

La malattia di Alzheimer uccide i neuroni, o cellule cerebrali, e gradualmente erode la nostra capacità di ricordare, pensare, tenere una conversazione, prendere decisioni e prendersi cura di noi stessi.

È il principale tipo di demenza e la sesta causa di morte negli Stati Uniti, dove ci sono 5.7 milioni persone che vivono con la malattia.

Come l’U.S. l’onere dell’Alzheimer e di altre demenze è destinato a crescere da $277 miliardi a $1.1 trilione tra il 2018 e il 2050.

Mentre i cambiamenti nel tessuto cerebrale sono noti per verificarsi prima che i sintomi comportamentali di Alzheimer emergano, non è chiaro che cosa causa la malattia e non c’è attualmente alcuna cura o trattamento che rallenti efficacemente.

Man mano che la malattia progredisce, interrompe il metabolismo, la riparazione e la comunicazione all’interno e tra le cellule cerebrali, facendole gradualmente smettere di funzionare e morire.

Placche proteiche tossiche

Dall’esame del tessuto cerebrale di persone che avevano l’Alzheimer quando sono morte, i ricercatori hanno imparato molto sui cambiamenti molecolari e biologici che si verificano quando la malattia progredisce.

Un segno distintivo della malattia di Alzheimer sono i depositi, o placche, di proteine che si accumulano al di fuori delle cellule cerebrali e interrompono la loro funzione.

Il componente principale delle placche è costituito da frammenti di una proteina precursore dell’amiloide presente in natura, uno dei quali – chiamato beta-amiloide 42 – è considerato particolarmente tossico per le cellule cerebrali.

“Molte persone”, spiega l’autore senior dello studio David Holtzman, che è professore e capo del Dipartimento di Neurologia alla Washington University School of Medicine di St. Louis, MO, “accumulano amiloide per molti anni e il cervello non riesce a liberarsene.”

Prof. Holtzman e il team sono desiderosi di trovare un modo per eliminare le placche dal cervello, preferibilmente prima che abbiano la possibilità di infliggere il danno che interrompe la funzione del cervello.

Puntare sulla proteina APOE

Portando una variante del Il gene APOE è uno dei più forti fattori di rischio per sviluppare il morbo di Alzheimer.

Portare una variante che aumenta il rischio di una malattia non è lo stesso che ereditare la malattia. Alcune persone possono avere la variante a più alto rischio del gene e non sviluppare mai la malattia.

Il gene APOE istruisce le cellule su come produrre la proteina APOE, che poi si combina con i lipidi per fare le lipoproteine che aiutano a trasportare il colesterolo e altri grassi nel sangue. Questo è importante per preservare la salute dei vasi sanguigni e prevenire le malattie cardiovascolari.

Portare la versione e4 di APOE, tuttavia, aumenta il rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer. Mentre non è chiaro come questo si riferisce alla causa della malattia, gli scienziati hanno trovato che è legato ad avere più placche amiloidi nel cervello. Le placche amiloidi contengono anche piccole quantità della proteina APOE.

In lavoro precedente, Prof. Holtzman e colleghi hanno mostrato come una molecola a base di DNA nota come “oligonucleotide antisenso” – che interferisce con la produzione della proteina APOE – ha dimezzato i danni al cervello in un modello murino di malattia di Alzheimer.

Tuttavia, mentre diminuire il danno causato dalle placche è un risultato significativo, uno ancora migliore sarebbe quello di sbarazzarsi di loro del tutto. Questo è il motivo per cui il team ha iniziato il nuovo studio.

Puntare la proteina APOE con gli anticorpi

Quando hanno esplorato come gli anticorpi potrebbero aiutare, i ricercatori hanno scoperto che c’è un gruppo di loro che si attacca alla proteina APOE. Questa è un’azione che convoca le cellule immunitarie di pattugliamento per smaltire l’anticorpo e la proteina allegata.

Questo li ha portati a chiedersi se convocare le cellule immunitarie per portare via gli anticorpi legati alla proteina APOE nelle placche potrebbe anche far loro portare via la proteina amiloide tossica.

Hanno deciso di testare l’idea in topi che portavano un gene APOE umano ed erano stati geneticamente modificati per sviluppare placche amiloidi tossiche.

I ricercatori hanno sviluppato un gruppo di anticorpi che possono riconoscere e attaccare la proteina APOE umana.

Hanno messo i topi in diversi gruppi e ha dato loro iniezioni settimanali. Ogni gruppo ha ricevuto un anticorpo diverso, con un gruppo che ha ricevuto un placebo. Questo è continuato per 6 settimane, dopo di che i ricercatori hanno esaminato il cervello dei topi.

I risultati hanno dimostrato che i livelli di placca si sono dimezzati nel gruppo di topi che hanno ricevuto un anticorpo chiamato HAE-4.

I ricercatori hanno anche scoperto che l’anticorpo ha colpito solo la proteina APOE nel cervello; non ha influenzato i livelli nel sangue. Questo è stato un risultato significativo – anche se un po’ misterioso – dato il ruolo importante che la proteina APOE ha nel trasporto sanguigno di grassi e colesterolo.

Potenziale di riduzione degli effetti collaterali

Quando hanno indagato ulteriormente, i ricercatori hanno scoperto che la struttura della proteina APOE nelle placche cerebrali è diversa da quella della proteina APOE nel sangue.

“L’anticorpo HAE-4 ha riconosciuto solo la forma che si trova attaccata alle placche nel cervello”, ha detto il. Holtzman spiega.

Prove di anticorpi che potrebbero eliminare le placche sono già in corso. Tuttavia, i ricercatori sottolineano che molti di questi sono anticorpi che si legano alla maggior parte delle molecole nei depositi tossici. Pertanto, possono innescare una reazione immunitaria considerevole che infiamma il cervello.

Prof. Holtzman dice che la loro speranza è che, utilizzando anticorpi che si legano solo alla proteina APOE nel cervello, potrebbero ancora riuscire a rimuovere le placche, ma, a causa di “meno attivazione immunitaria […] potremmo non vedere gli effetti collaterali indesiderati.”

Lui e i suoi colleghi stanno ora intraprendendo ulteriori ricerche per scoprire anticorpi che abbiano lo stesso effetto che hanno visto nei topi e che siano sicuri da usare negli esseri umani.

“Rimuovendo le placche, se iniziamo abbastanza presto, potremmo essere in grado di fermare i cambiamenti al cervello che portano a dimenticanza, confusione e declino cognitivo.”

Prof. David Holtzman

Alcuni degli autori hanno dichiarato interessi in un brevetto depositato congiuntamente con Denali Therapeutics, che ha contribuito a sviluppare gli anticorpi e ha parzialmente finanziato lo studio. Prof. Holtzman fa anche da consulente per l’azienda, come fa per diverse altre aziende biotecnologiche.

Lascia un commento