Cancro al seno: L’obesità può ostacolare alcuni trattamenti

L’obesità può essere la ragione che alcuni tumori diventano resistenti ai farmaci destinati a fermare la formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano la crescita del tumore, secondo una recente ricerca guidata dal Massachusetts General Hospital di Boston.

In un documento ora pubblicato nella rivista Scienza Medicina Traslazionale, i ricercatori spiegano come obesità e fattori molecolari legati ad esso possono promuovere la resistenza agli inibitori anti-angiogenici in cancro al seno.

La terapia anti-angiogenica – che è progettata per prevenire la crescita dei vasi sanguigni che alimentano i tumori – sta mostrando risultati misti in persone con il seno e altri tumori.

È anche noto che l’obesità aumenta il rischio di molti tipi di cancro, compreso il cancro al seno.

Il nuovo studio è il primo a mostrare un legame tra queste due “osservazioni.” Offre anche alcuni obiettivi molecolari che potrebbero migliorare la risposta al trattamento con inibitori anti-angiogenici.

“Collettivamente”, spiega l’autore principale dello studio, il dott. Joao Incio, del Dipartimento di radio-oncologia del Massachusetts General Hospital, “i nostri risultati clinici e preclinici indicano che l’obesità alimenta la resistenza alla terapia anti-vascular endothelial growth factor nel cancro al seno attraverso la produzione di diversi fattori infiammatori e pro-angiogenici, a seconda del sottotipo di cancro.”

“Mirando a questi fattori di resistenza”, continua, “può ringiovanire l’uso della terapia anti-angiogenica nel trattamento del cancro al seno.”

L’angiogenesi e la sua inibizione

L’angiogenesi è un processo naturale nel corpo che ripara e fa crescere i vasi sanguigni. Alcuni segnali chimici stimolano il processo e alcuni segnali chimici lo inibiscono. I livelli di questi sono normalmente tenuti in equilibrio in modo che i vasi sanguigni sono fatti solo quando e dove necessario.

Questi processi giocano anche un ruolo chiave nel cancro. Senza un apporto di sangue dedicato, i tumori non possono crescere e diffondersi. Tuttavia, lo fanno perché generano anche segnali chimici che innescano l’angiogenesi, con conseguente crescita di vasi sanguigni che li mantengono alimentati con ossigeno e nutrienti.

Gli inibitori dell’angiogenesi sono farmaci progettati per interferire con i segnali chimici coinvolti nell’angiogenesi. Uno di questi farmaci blocca il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), una molecola di segnalazione che innesca la crescita di nuovi vasi sanguigni quando si lega alle proteine sulla superficie delle cellule.

Tuttavia, il dott. Incio e i suoi colleghi hanno scoperto che l’obesità “promuove la resistenza alla terapia con inibitori VEGF” alterando i segnali chimici nei tumori. Notano che aumenta “l’interleuchina-6 [IL-6] e forse anche il fattore di crescita dei fibroblasti 2 [FGF-2] nel microambiente tumorale.”

Il team ha anche scoperto – con l’aiuto di “modelli murini di cancro con e senza obesità” – che la resistenza agli inibitori VEGF può essere superata utilizzando la “terapia combinata appropriata.”

Obesità, terapia anti-VEGF nel cancro al seno

I ricercatori hanno iniziato la loro indagine analizzando i risultati di una sperimentazione clinica che ha testato il farmaco anti-VEGF bevacizumab, con e senza chemioterapia, in 99 persone con cancro al seno.

Risultati promettenti dai primi studi clinici avevano portato all’approvazione accelerata del farmaco per il trattamento del cancro al seno metastatico negli Stati Uniti. Ma l’approvazione è stata poi ritirata dopo che studi successivi non hanno trovato alcuna prova di beneficio per la sopravvivenza a lungo termine.

Il processo che il dott. Incio e i suoi colleghi indagato aveva dimostrato che bevacizumab solo beneficiato una piccola percentuale di persone.

Quando i ricercatori hanno analizzato i dati della sperimentazione, hanno scoperto che le persone il cui indice di massa corporea (BMI) era di 25 o più – cioè se rientravano nella categoria dei sovrappeso o degli obesi – avevano tumori più grandi al momento della diagnosi.

In media, queste persone avevano tumori più grandi del 33% rispetto a quelli il cui BMI era inferiore a 25.

Inoltre, i campioni di tessuto delle persone che avevano più grasso corporeo hanno rivelato che i loro tumori avevano un minore apporto di sangue, che è noto per ridurre gli effetti della chemioterapia.

Un ulteriore esame ha mostrato che le persone con un BMI più alto avevano livelli circolanti più alti di due molecole: IL-6, che promuove infiammazione, e FGF-2, che promuove l’angiogenesi.

C’era anche la prova che questi fattori erano presenti nelle cellule di grasso e cellule adiacenti nei tumori.

Il ruolo di IL-6 e FGF-2 nei modelli murini

Nella fase successiva dello studio, i ricercatori hanno cercato di confermare questi risultati in modelli murini di cancro al seno, sia con che senza obesità. Hanno usato due modelli: uno di cancro al seno che è positivo per il estrogeni recettore (ER), e l’altro del cancro al seno triplo-negativo.

Hanno trovato, nel caso dei topi obesi, che il tumore microambienti – che contenevano molte cellule grasse e avevano ridotti livelli di ossigeno – ha risposto male al trattamento anti-VEGF. Inoltre, a livello molecolare, le risposte differivano a seconda del sottotipo di cancro al seno.

Per esempio, nei topi obesi con cancro al seno ER-positivo, le cellule grasse e alcuni tipi di cellule immunitarie avevano livelli più alti di diverse molecole pro-infiammazione e pro-angiogenesi – tra cui IL-6.

I ricercatori hanno scoperto che quando hanno bloccato IL-6 nei topi obesi ER-positivi, le risposte degli animali alla terapia anti-VEGF sono migliorate e corrispondono a quelle dei topi magri.

Topi obesi con cancro al seno triplo-negativo, d’altra parte, hanno mostrato livelli più elevati di FGF-2 ma non di IL-6. Nel loro caso, bloccando FGF-2 hanno aumentato la loro risposta al trattamento a quella dei topi magri.

Bloccare una di queste molecole in topi magri con entrambi i tipi di cancro al seno non ha migliorato la loro risposta al trattamento anti-VEGF.

“Questo è il primo studio a proporre che marcatori come l’indice di massa corporea potrebbero aiutare a personalizzare la terapia anti-VEGF, con il blocco di molecole come IL-6 o FGF-2 per i pazienti in sovrappeso o obesi.”

Dr. Joao Incio

Gli scienziati notano che diversi inibitori delle due vie sono già disponibili. Ad esempio, per inibire FGF-2 nei loro esperimenti, hanno usato il ampiamente utilizzato diabete farmaco metformina, che è stato mostrando una promessa nel rallentare la crescita di alcuni tumori.

Lascia un commento