L’instabilità delle proteine suggerita come causa della SLA

Un team di ricerca congiunto composto da scienziati dello Scripps Research Institute e del Lawrence Berkeley National Laboratory – entrambi in California – ha suggerito una causa della sclerosi laterale amiotrofica: una maggiore instabilità delle proteine. I ricercatori pubblicano i loro risultati nella rivista Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze.

Sclerosi laterale amiotrofica è anche conosciuta come SLA, o Malattia di Lou Gehrig – dopo il primo personaggio noto (un giocatore di baseball) ad essere colpito pubblicamente dalla malattia, negli anni ’40. Più recentemente, l’alto profilo mediatico dell’Ice Bucket Challenge della ALS Association ha nuovamente riportato la SLA in primo piano.

In agosto, Notizie mediche oggi ha anche riferito di uno studio degli scienziati dello Scripps Research Institute che ha esaminato il ruolo una mutazione sul gene C90RF72 gioca nella SLA.

Quando qualcuno ha la SLA, i neuroni che controllano i muscoli del corpo vengono distrutti. La perdita graduale di questi neuroni – compresi quelli che controllano la respirazione – porta quasi sempre alla morte negli anni successivi all’insorgenza dei sintomi, secondo i recenti dati dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

Circa un quarto dei casi di SLA che sono ereditari – e il 7% dei casi “sporadici” di SLA – sono noti per essere legati a mutazioni sui geni che codificano per una proteina chiamata superossido dismutasi (SOD). Tuttavia, ci sono quasi 200 varianti di mutazioni sui geni SOD1 che sono collegati con varianti di SLA, e gli esperti non possono concordare su come queste diverse mutazioni portano tutte alla stessa malattia.

Una caratteristica che definisce la SLA legata a SOD1 è che i gruppi di proteina SOD appaiono nei motoneuroni e nelle cellule di supporto interessate. Anche in casi non legati a mutazioni di SOD1, aggregati di SOD e altre proteine possono essere trovati nelle cellule colpite.

Alcuni degli scienziati di Scripps avevano precedentemente esaminato quello che hanno chiamato “destabilizzazione della struttura” nella SLA. Secondo questa teoria, i geni SOD1 mutanti che sono collegati con la SLA tutti codice per versioni strutturalmente instabili della proteina SOD.

Le proteine SOD instabili non sono in grado di piegarsi correttamente e cominciano ad aggregarsi tra loro. Nell’ipotesi di destabilizzazione del quadro, questa aggregazione di SOD che si accumula rapidamente – che si forma troppo velocemente perché i sistemi di pulizia neuronale possano controllare la situazione – in qualche modo innesca la SLA.

Mutazioni genetiche e stabilità della proteina SOD

Nel nuovo studio, il team ha esaminato come diverse mutazioni del gene SOD1 influenzano variamente la stabilità della proteina SOD.

Il team ha scoperto che la mutazione più studiata, SOD G93A, si è aggregata più rapidamente rispetto alla SOD non mutata ma più lentamente di un altro mutante – SOD A4V – associato a una forma di SLA in rapida progressione.

Ad un esame più attento, i ricercatori hanno anche osservato una differenza nella forma degli aggregati SOD. Le mutazioni SOD hanno prodotto aggregati lunghi e a forma di asta, mentre gli aggregati SOD non mutati sono risultati più compatti e piegati nella struttura.

Esami di stabilità diminuita nelle proteine SOD mutanti hanno esaminato in particolare un rame ione che aiuta a stabilizzare la proteina. Gli scienziati hanno trovato che, anche se le SOD mutanti erano in grado di assumere ioni di rame normalmente, se sono stati esposti a condizioni leggermente stressanti, avevano una ridotta capacità di trattenere il rame.

Sia la ridotta capacità di trattenere il rame che gli aggregati più lunghi corrispondono a mutazioni associate alle forme più gravi di SLA.

Inoltre, i ricercatori sospettano che la SOD mutante causi infiammazione e interrompe il traffico delle proteine e i sistemi di smaltimento. Il team ritiene che queste interruzioni stressino e uccidano i neuroni interessati.

“Perché le SOD mutanti si deformano più facilmente”, dice il prof. Elizabeth Getzoff, uno degli autori senior dello studio, “non trattengono e rilasciano correttamente i loro partner proteici. Definendo queste associazioni difettose, possiamo fornire nuovi obiettivi per lo sviluppo di farmaci per trattare la SLA.”

Successivamente, il team confermerà la correlazione tra stabilità strutturale e gravità della SLA in altre mutazioni SOD.

“Se la nostra ipotesi è corretta”, dice David S. Shin, un ricercatore che ha lavorato allo studio, “le terapie future per trattare la SOD-linked ALS non devono essere adattate ad ogni singola mutazione – dovrebbero essere applicabili a tutti loro.”

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