Nuova scoperta può 'impatto trattamento delle malattie autoimmuni'

Un nuovo studio ha trovato un modo per manipolare la differenziazione delle cellule T nel sistema immunitario in modo da raggiungere un equilibrio tra cellule pro-infiammatorie e anti-infiammatorie. Questa scoperta può avere implicazioni per il trattamento delle malattie autoimmuni e di alcuni tipi di cancro.

Le malattie autoimmuni sono innescate quando il nostro sistema immunitario identifica erroneamente le cellule sane come corpi estranei e decide di attaccarle. In questo processo, alcune cellule chiamate “cellule T”, che si trovano nel sistema immunitario, sono coinvolte.

Le cellule T sono di diversi tipi e hanno funzioni distinte, ma il loro ruolo principale è quello di mediare le reazioni immunitarie nel corpo. Alcune cellule T sono pro-infiammatorie, promuovendo una risposta immunitaria, mentre altre sono immunosoppressive, regolando l'”aggressività” di questa risposta.

Le malattie autoimmuni, così come alcuni tipi di cancro come cancro colorettale e cancro ai polmoni, sono mediate da certi squilibri delle cellule T nel sistema immunitario. Questi squilibri portano o a infiammazioni anomale, o a una mancanza di reazione, in cui il corpo non è in grado di identificare gli agenti patogeni.

Recentemente, molte ricerche sono state condotte su un particolare tipo di cellule T chiamate “T helper 17” Le cellule (Th17). Gli studi hanno scoperto che le cellule Th17 possono essere instabili, sostenendo così le malattie autoimmuni e mediando alcuni tumori.

Un nuovo studio guidato dal dott. Sheng Ding, del Gladstone Institutes di San Francisco, CA, ha scoperto un modo di cambiare il destino delle cellule per determinare la differenziazione in cellule Th17, che sono pro-infiammatorie, o in cellule T regolatorie, che sono immunosoppressive.

I ricercatori hanno pubblicato il loro risultati nella rivista Natura.

“Le nostre scoperte potrebbero avere un impatto significativo sul trattamento delle malattie autoimmuni, così come su cellula staminale e le terapie di immuno-oncologia”, dice il dott. Ding.

Composto chimico chiave per la manipolazione delle cellule

In questo studio, sono stati condotti esperimenti sia in vitro (usando colture cellulari) che in vivo (usando topi) per testare l’effetto di un composto chimico chiamato “Acido (aminoossi)acetico” (AOA).

I ricercatori hanno scoperto che AOA è la chiave per “dire” a una cellula progenitrice di specializzarsi in cellule T Th17 o regolatorie. Questo permette la formazione di strategie per aiutare a promuovere l’equilibrio cellulare all’interno del sistema immunitario.

Dr. Ding e i suoi colleghi spiegano che questa scoperta può avere implicazioni più ampie per i trattamenti del cancro e delle malattie autoimmuni.

Determinare la differenziazione in cellule T regolatorie piuttosto che Th17 nel caso di malattie autoimmuni, per esempio, potrebbe inibire l’effetto infiammatorio esacerbato causato dalle cellule helper.

I ricercatori sono anche desiderosi di indagare qualsiasi potenziale beneficio che questa strategia potrebbe portare alla terapia guidata dalle cellule staminali; le cellule T regolatorie possono a volte essere utilizzate per evitare che il sistema rifiuti i trapianti d’organo.

Dr. Ding e i suoi colleghi suggeriscono ora che la produzione di cellule T regolatrici potrebbe anche essere usata per promuovere la tolleranza immunitaria dei trapianti di cellule. Hanno anche espresso la loro speranza che la stessa strategia potrebbe rivelarsi efficace – anche se indirettamente – nella terapia del cancro.

“Il nostro lavoro potrebbe anche contribuire agli sforzi in corso nell’immuno-oncologia e nel trattamento del cancro. Questo tipo di terapia non mira direttamente al cancro, ma piuttosto lavora sull’attivazione del sistema immunitario in modo che possa riconoscere le cellule tumorali e attaccarle.”

Primo autore Dr. Tao Xu, Istituti Gladstone

Mentre c’è ancora un po’ di strada da fare per capire come l’AOA potrebbe essere utilizzato al meglio per rendere i trattamenti più efficaci, i ricercatori suggeriscono che questo è il primo passo per riprendere il controllo dei meccanismi difettosi del sistema immunitario.
Un nuovo modo di manipolare le cellule immunitarie può trattare il cancro e le malattie autoimmuni

La recidiva del cancro può essere fermata con l’immunoterapia

È comune che il cancro si ripresenti inaspettatamente dopo che un paziente è stato liberato dalla malattia. Una nuova ricerca fa luce sul perché questo accade, zoomando sul sistema immunitario del corpo.

La nuova ricerca è stata uno sforzo di collaborazione tra gli scienziati presso l’Istituto di ricerca sul cancro di Londra, l’Istituto di cancro e patologia di Leeds e l’Università del Surrey a Guildford – che sono tutti nel Regno Unito – e ricercatori della Mayo Clinic di Rochester, MN.

Tim Kottke della Mayo Clinic è il primo autore dello studio, e i risultati sono stati pubblicati sulla rivista Ricerca sull’immunologia del cancro.

Kottke e i suoi colleghi hanno deciso di indagare perché cancro recidiva dopo molti anni di tumore latenza. Come spiegano gli autori, capire e prevenire questo fenomeno è molto importante perché di solito, quando il cancro si ripresenta, lo fa in modo imprevedibile e più aggressivo della prima volta.

Questo accade perché il cancro diventa resistente al trattamento. Come notano gli autori, sapere come i tumori ricorrenti differiscono da quelli iniziali, così come ciò che li scatena, permetterebbe ai medici di intervenire in modo più tempestivo ed efficace.

Come le cellule del cancro sovvertono le cellule immunitarie

Per ottenere una migliore comprensione di questi aspetti, Kottke e colleghi hanno progettato un modello murino di dormienza del cancro.

Dopo aver trattato topi che avevano il cancro con chemioterapia, i roditori sembravano curati per un periodo compreso tra 40 e 150 giorni. Tuttavia, dopo un periodo di follow-up più lungo, alcuni di loro “hanno sviluppato recidive locali tardive e aggressive, imitando la situazione clinica in più tipi di tumore.”

Dopo aver eseguito diversi esperimenti in vivo e in colture cellulari, i ricercatori hanno attribuito questa ricaduta al “sovvertimento” di due elementi principali del sistema immunitario: il cosiddetto TNF-alfa chimico e le cellule natural killer (NK).

In primo luogo, hanno mostrato che dopo il trattamento, le cellule tumorali residue hanno sovvertito il segnale chimico TNF-alfa trasformandolo da un agente antitumorale e di supporto immunitario in un fattore di crescita per la malattia.

In secondo luogo, hanno svelato il meccanismo che indebolisce le capacità di sorveglianza sia delle cellule T che delle cellule immunitarie NK.

Gli scienziati hanno scoperto che le cellule maligne resistenti sono coperte da una grande quantità di una molecola chiamata PD-L1, che, a sua volta, interagisce con un’altra molecola chiamata PD-1 sulle cellule immunitarie, “istruendo” le cellule T a non attaccare.

Quindi, Kottke e il suo team hanno dato ai topi un inibitore PD-1 o TNF-alfa per via endovenosa e hanno scoperto che “il trattamento a lungo termine […] ha effettivamente rallentato, o impedito, la recidiva.”

L’immunoterapia potrebbe “bloccare” le ricadute

Il coautore dello studio Alan Melcher, professore di immunoterapia traslazionale presso l’Istituto di ricerca sul cancro, commenta i risultati, dicendo: “Il nostro studio trova che il sistema immunitario del corpo sembra giocare un ruolo cruciale quando il cancro si ripresenta.”

“Il sistema immunitario passa dal tenere sotto controllo le cellule tumorali al risvegliare e alimentare le cellule residue, mentre chiude un occhio sulla loro crescita.”

Prof. Alan Melcher

“Emozionante,” continua, “molti dei metodi impiegati dai tumori resistenti al trattamento per ricrescere e nascondersi dal sistema immunitario possono essere bloccati utilizzando le immunoterapie esistenti.”

“Questa idea è, infatti, supportata dai dati emergenti dagli studi clinici, che mostrano che le immunoterapie possono ridurre il rischio di ritorno dei tumori”, spiega il prof. Melcher.

Il co-autore dello studio Kevin Harrington, che è un professore di terapie biologiche del cancro presso lo stesso istituto, pesa anche. “Sta diventando [sempre più] chiaro che il sistema immunitario è al centro del puzzle di come possiamo trattare il cancro più efficacemente”, dice.

“Questo nuovo affascinante studio”, aggiunge il prof. Harrington, “aiuta a spiegare perché a volte il sistema immunitario di un paziente può essere efficace contro le cellule tumorali, mentre altre volte non lo è.”

“Devono verificarsi cambiamenti in queste cellule [del cancro] che le rendono meglio in grado di manipolare il sistema immunitario – e la comprensione di questo potrebbe aprire nuove opzioni di trattamento per prevenire le ricadute”, Prof. Harrington conclude.
Riprogrammare le cellule immunitarie per attaccare i tumori

Le cellule tumorali possono essere obiettivi infidi sia per gli agenti terapeutici che per la linea di difesa naturale del corpo – il sistema immunitario. Ma un nuovo approccio per “ricablare” i macrofagi, i mangiatori di patogeni e detriti del corpo, potrebbe offrire una nuova spinta all’immunoterapia del cancro.

L’immunoterapia è un tipo di trattamento che si concentra sul potenziamento della risposta immunitaria del corpo contro cancro tumori.

Questo tipo di terapia è diventato più popolare negli ultimi anni, e i ricercatori hanno fatto una priorità per capire meglio come le cellule tumorali e le cellule immunitarie specializzate interagiscono tra loro.

In un nuovo studio, un team di ricercatori dell’Abramson Cancer Center dell’Università della Pennsylvania a Philadelphia, PA ha studiato come “stimolare” i macrofagi ad attaccare le cellule tumorali.

I macrofagi sono globuli bianchi che fanno parte del sistema immunitario e il cui ruolo è quello di “mangiare” particelle estranee potenzialmente dannose, così come di eliminare i detriti cellulari.

Le cellule tumorali, spiegano i ricercatori, normalmente si proteggono da queste cellule immunitarie inviando loro un segnale che si traduce in “non mangiarmi” attraverso una proteina chiamata CD47.

Nella ricerca attuale – il risultati che appaiono nella rivista Natura Immunologia – il team ha trovato un modo di “ricablare” i macrofagi in modo che ignorino il segnale “non mangiarmi” di CD47 e inizino ad attaccare i tumori del cancro.

Adescare le cellule immunitarie contro il cancro

I ricercatori spiegano che il semplice blocco dei segnali “non mangiarmi” che i tumori del cancro trasmettono non sempre porta i macrofagi a montare il loro attacco.

Per questo motivo, utilizzando un modello di topo, il team ha testato un metodo per attivare e “adescare” queste cellule immunitarie per colpire i tumori.

“Si scopre che i macrofagi hanno bisogno di essere innescati prima che possano andare a lavorare, il che spiega perché i tumori solidi possono resistere al trattamento con inibitori CD47 da soli”, osserva l’autore senior dello studio, il dott. Gregory Beatty.

Nei loro modelli di topo, i ricercatori hanno usato CpG, un tipo di molecola di DNA sintetica, corta e a singolo filamento, che funziona come un antitumorale, stimolante della risposta immunitaria per attivare i macrofagi.

In seguito a questo intervento, i ricercatori hanno scoperto che i topi con macrofagi attivati da CpG hanno sperimentato una rapida contrazione del tumore e hanno avuto tassi di sopravvivenza più lunghi.

Il team si aspettava che – oltre all’attivazione iniziale CpG – i macrofagi avrebbero anche bisogno di un “aiutante” secondario, come un inibitore CD47, per consentire loro di “mangiare” efficacemente le cellule tumorali.

Tuttavia, sono stati sorpresi di vedere che anche quando le cellule tumorali esprimevano alti livelli di CD47, i macrofagi che avevano attivato erano in grado di “ignorare” il forte segnale “non mangiarmi” e continuare ad attaccare i tumori.

È necessario un cambiamento nel metabolismo

Per capire perché questo è successo, il dott. Beatty e il team hanno analizzato il metabolismo dei macrofagi dopo l’attivazione. Hanno notato che l’attività metabolica di queste cellule immunitarie si era spostata, e i macrofagi si affidavano sia alla glutammina (un aminoacido) che al glucosio (uno zucchero semplice) per le loro esigenze energetiche.

I ricercatori ritengono che sia stato questo spostamento a permettere ai macrofagi di affrontare efficacemente le cellule tumorali.

“Il cancro non si riduce senza l’aiuto dei macrofagi e i macrofagi hanno bisogno del giusto carburante per mangiare le cellule tumorali e ridurre i tumori”, osserva il dott. Jason Mingen Liu, autore principale dello studio.

“Per fare questo, è necessario un cambiamento nel metabolismo per dirigere l’energia nella giusta direzione. È il metabolismo che alla fine permette ai macrofagi di ignorare i segnali che dicono loro di non fare il loro lavoro.”

Dr. Jason Mingen Liu

I dottori Beatty, Mingen Liu e il team suggeriscono che i ricercatori ora devono fare ulteriore lavoro intorno ai macrofagi e al loro metabolismo. Essi spiegano che numerosi farmaci che la medicina utilizza attualmente nel trattamento di diabete e le malattie cardiovascolari, per esempio, possono influenzare l’attività metabolica di queste cellule. Tuttavia, rimane poco chiaro come queste interazioni possano influenzare i risultati dell’immunoterapia del cancro.
Le cellule natural killer potenziate in laboratorio eliminano il cancro nei linfonodi

Usando la nanotecnologia, gli ingegneri biomedici hanno sviluppato un modo per migliorare le cellule killer naturali nel sistema immunitario in modo che possano cercare e distruggere più efficacemente le cellule tumorali nei linfonodi. Testato con successo nei topi, se il metodo dovesse funzionare negli esseri umani, potrebbe impedire al cancro di usare i linfonodi per diffondersi nel resto del corpo.

I ricercatori della Cornell University di Ithaca, NY, descrivono come hanno prodotto e testato le loro “super cellule killer naturali” in un documento pubblicato sulla rivista Biomateriali.

L’autore principale Michael R. King, professore di ingegneria biomedica, dice:

“Vogliamo che le metastasi linfonodali diventino un ricordo del passato.”

Le cellule killer naturali sono un tipo di globuli bianchi nel sistema immunitario che mira alle cellule anormali, come le cellule che promuovono il tumore e le cellule infettate da virus.

Una volta che riconoscono la loro cellula bersaglio, vi si attaccano e poi vi iniettano molecole tossiche. Questi interrompono diversi processi all’interno della cellula bersaglio, innescando l’apoptosi o la morte cellulare.

Prof. Re e colleghi hanno scoperto che possono aumentare significativamente questo effetto attaccando una proteina chiamata TRAIL (Tumor necrosis factor Related Apoptosis-Inducing Ligand) alle cellule natural killer e trasformarle in “cellule super killer.”

Le cellule killer iniettano TRAIL nel cancro cellule e innescare la morte e la disintegrazione delle cellule.

In un precedente lavoro sui topi, il team ha dimostrato che attaccare TRAIL ai globuli bianchi nel flusso sanguigno potrebbe uccidere le cellule tumorali che entrano nel flusso sanguigno e fermarne la diffusione ai polmoni, ai reni, al fegato e ad altri organi.

Tuttavia, la maggior parte dei tumori si diffonde attraverso i linfonodi, e la presenza nel linfonodo è un modo per stadiare la malattia. Una volta che le cellule tumorali raggiungono i linfonodi, le possibilità di sopravvivenza sono molto ridotte.

Eliminazione delle cellule tumorali nei linfonodi in pochi giorni

Nel nuovo studio, il prof. King e colleghi hanno scoperto di poter uccidere i tumori tumore cellule nei linfonodi dei topi iniettando liposomi armati di TRAIL che si attaccano alle cellule natural killer che risiedono nei linfonodi. Le cellule super killer hanno eliminato le cellule tumorali in pochi giorni.

I liposomi sono minuscole sacche sferiche racchiuse in una sottile membrana che possono essere usate come veicoli per consegnare farmaci e nutrienti alle cellule.

Prof. King riassume lo studio:

“Nella nostra ricerca, usiamo nanoparticelle – i liposomi che abbiamo creato con la proteina TRAIL – e li attacchiamo alle cellule natural killer, per creare quelle che chiamiamo ‘super cellule natural killer’ e poi queste eliminano completamente le metastasi linfonodali nei topi.”

Dice che ora hanno bisogno di testare il metodo in altri studi animali e suggerisce che possono essere parecchi anni prima che sia pronto per le prove umane.

Nel seguente video, il prof. King descrive il lavoro che lui e il suo team hanno fatto con TRAIL per creare super cellule killer naturali.

I medici usano un sistema a quattro stadi per classificare il progresso del cancro. Nella fase 1, il tumore è piccolo e localizzato – il cancro non si è ancora diffuso ai linfonodi. Nelle fasi 2 e 3, i tumori sono più grandi ed è probabile che le cellule cancerose abbiano raggiunto i linfonodi. I cancri della fase 4 sono dove le cellule hanno viaggiato attraverso il linfonodo e stabiliscono i tumori in altre parti del corpo.

Nel caso del cancro al seno, colorettale e cancro ai polmoni, Il 29-37% dei pazienti viene diagnosticato con metastasi nei linfonodi che drenano il tumore – cioè il loro cancro ha raggiunto lo stadio in cui le cellule del tumore originale si sono diffuse nei linfonodi vicini. Questi pazienti hanno un rischio molto più alto che il cancro si diffonda ad altri organi.

Nel frattempo, Notizie mediche oggi appreso di uno studio sui geni che ha ha compilato un catalogo di biomarcatori per diversi tipi di cancro. I ricercatori dicono che dovrebbe portare a test di biomarcatori per la diagnosi precoce e il trattamento del cancro.
Il profumo del legno di sandalo può affrontare i tumori del cancro alla vescica

'Supramolecola' aiuta le cellule immunitarie 'mangia'cancro

Il nostro sistema immunitario combatte bene il cancro, ma questa malattia astuta può sovvertire i meccanismi di difesa del nostro corpo in modi sottili. Una nuova ricerca, tuttavia, potrebbe aver trovato un modo per superare in astuzia le cellule tumorali e dare al nostro sistema immunitario la spinta necessaria per vincere la lotta.

Macrofagi – il cui nome deriva dal greco antico, che significa “grandi mangiatori” – sono le più grandi cellule immunitarie nel nostro corpo.

La prima linea di difesa contro le infezioni, queste cellule sono le prime a venire in soccorso in caso di virus o batteri.

I macrofagi offrono anche aiuto nella lotta contro cancro. Ci sono due tipi di queste cellule – M1 e M2 – ed entrambe svolgono ruoli complementari.

I macrofagi M1 attivano il sistema immunitario, “dicendogli” di iniziare a combattere, mentre le cellule M2 calmano il conseguente infiammazione.

Tuttavia, il cancro ha una strategia a doppio taglio per superare gli occhi vigili dei macrofagi. Per prima cosa, trasforma i combattivi macrofagi M1 in pacifici M2. Per un altro, le sue cellule maligne emettono un segnale “non mangiarmi” che inganna le cellule M1 a lasciarle in pace.

Ora, tuttavia, i ricercatori del Brigham and Women’s Hospital di Boston, MA, potrebbero aver trovato un modo per superare i modi intelligenti del cancro, sconfiggendo entrambi i suoi meccanismi in un colpo da ko.

L’innovativo risultati sono stati pubblicati sulla rivista Natura Ingegneria Biomedica, e lo studio è stato condotto da Ashish Kulkarni, un professore assistente nel Dipartimento di Ingegneria Chimica dell’Università del Massachusetts, Amherst, e uno degli autori corrispondenti della ricerca.

‘Inibizione completa’ della crescita tumorale

Kulkarni e colleghi hanno progettato una cosiddetta supramolecola, che è una struttura chimica costruita di piccole molecole che legame, o click, insieme in modo simile a pezzi LEGO.

La supramolecola è stata creata in modo da poter bloccare contemporaneamente il segnale “non mangiarmi” delle cellule tumorali e fermare la segnalazione che trasforma gli M1 in M2. Gli scienziati hanno testato il composto supramolecolare in modelli murini di cancro al seno aggressivo e il cancro della pelle, confrontandolo con un altro farmaco esistente.

Entro il giorno 10, i topi non trattati avevano sviluppato grandi tumori maligni, mentre i roditori che sono stati trattati con i farmaci esistenti hanno mostrato tumori più piccoli.

Ma i topi trattati con la nuova supramolecola hanno mostrato una “completa inibizione” della crescita tumorale e della “formazione di noduli metastatici.”

“Noi [potremmo] effettivamente vedere i macrofagi mangiare le cellule tumorali”, dice l’altro autore corrispondente dello studio, Shiladitya Sengupta, un bioingegnere associato al Brigham and Women’s Hospital e un assistente professore di medicina alla Harvard Medical School di Boston, MA.

Il futuro dell’immuno-oncologia

Nel loro documento, gli autori concludono: “Un tale approccio di immunoterapia integrativa sostenuta da supramolecole bifunzionali può emergere come un nuovo paradigma nel trattamento del cancro.”

“I clinici stanno realizzando sempre più che un farmaco o un approccio unico non è abbastanza quando combatte il cancro e che un’immunoterapia di combinazione, come il blocco di due obiettivi distinti nella stessa cellula immunitaria, è il futuro dell’immuno-oncologia. Il nostro approccio capitalizza questo concetto.”

Ashish Kulkarni

Successivamente, gli scienziati progettano di replicare i loro risultati in ulteriori studi preclinici, così come di valutare la sicurezza, l’efficacia e il dosaggio della nuova terapia.

Se tali test preclinici hanno successo, il prossimo passo sarà spostare il potente composto negli studi clinici.

Lascia un commento