Nuovi antivirali uccidono la SARS-CoV-2

Uno studio ha scoperto che composti antivirali di nuova concezione possono neutralizzare la SARS-CoV-2, il virus che causa la COVID-19, nelle cellule delle vie respiratorie umane. I composti hanno anche migliorato i tassi di sopravvivenza nei topi infettati dalla MERS.

Coronavirus sono un grande gruppo di virus responsabili delle infezioni del tratto respiratorio, che vanno dal comune raffreddore alla sindrome respiratoria acuta grave (SARS), alla sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS) e al COVID-19.

Anche se i coronavirus sono una minaccia familiare, attualmente nessun vaccino o farmaco antivirale può prevenire o trattare le infezioni nelle persone.

La pandemia di COVID-19 in corso sottolinea la necessità di trattamenti efficaci e lo sviluppo di farmaci. Gli scienziati sono al lavoro per trovare un agente antivirale efficace contro la SARS-CoV-2.

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Molte speranze sono state riposte in remdesivir, un farmaco antivirale che è stato originariamente sviluppato come trattamento per Ebola.

Tuttavia, i recenti linee guida di pratica clinica sviluppato da un gruppo internazionale danno solo una raccomandazione “debole” per il farmaco in pazienti con grave COVID-19, e uno studio recente ha suggerito che l’estratto di alga potrebbe essere più efficace.

Nella continua ricerca di un trattamento per il COVID-19, una nuova ricerca si è concentrata su un gruppo di composti antivirali che prendono di mira un enzima essenziale nei coronavirus.

Gli autori dello studio riferiscono che i composti hanno drasticamente migliorato i tassi di sopravvivenza in un modello murino di MERS e neutralizzato la SARS-CoV-2 in cellule di persone con COVID-19.

I risultati appaiono nella rivista Scienza Medicina Traslazionale.

Una proteasi essenziale

La ricerca, guidata da scienziati della Wichita State University, in Kansas, si basa sull’inibizione di un enzima virale critico chiamato proteasi 3C-like.

Questo enzima è essenziale per il virus per replicarsi, e quindi sopravvivere, e dato il suo ruolo cruciale, l’enzima è talvolta conosciuto semplicemente come la “proteasi principale.”

I ricercatori dietro il presente studio sono specializzati nella produzione di inibitori di questo enzima e avevano precedentemente sviluppato un inibitore, chiamato GC376, che mira alle infezioni da coronavirus negli animali.

Essi ha mostrato che il composto potrebbe invertire la progressione della peritonite infettiva felina grave, una malattia da coronavirus nei gatti che è fatale in ogni caso. Tutti i gatti che hanno ricevuto il farmaco per più di 2 settimane hanno avuto un recupero completo.

Alla luce della pandemia di COVID-19, il team ha reindirizzato la sua attenzione sul nuovo coronavirus negli esseri umani, SARS-CoV-2.

Hanno sintetizzato una serie di composti antivirali con attività contro una serie di coronavirus. Nella prima linea di test, i composti sono stati esaminati per l’attività antivirale contro MERS-CoV, SARS-CoV, e SARS-CoV-2.

Hanno esaminato la capacità dei composti di inibire la proteasi 3C-like di questi virus, prima in modo isolato, poi all’interno delle cellule. Poiché la proteasi non è stata trovata negli esseri umani, è un bersaglio perfetto per un agente antivirale.

Fermare la replicazione virale

I ricercatori hanno scoperto che due dei 22 composti con cui hanno iniziato erano interessanti.

In particolare, il composto 6e è stato il più potente contro la SARS-CoV-2. Questo significa che era necessaria una minore quantità di composto per inibire la proteasi virale, rispetto agli altri composti testati.

Il composto 6j era attivo contro la SARS-CoV-2 ma particolarmente efficace contro la MERS-CoV, a concentrazioni molto basse.

I ricercatori hanno poi confermato i loro risultati in cellule delle vie respiratorie di persone che avevano sviluppato infezioni da SARS-CoV-2. Il team ha scoperto che le cellule trattate con i composti antivirali avevano carichi virali più bassi, indicando che la capacità del virus di replicarsi era stata soppressa.

Nelle cellule di due pazienti, i composti hanno ridotto la replicazione virale di 10 volte. Nel terzo paziente, uno dei composti, 6j, è stato in grado di inibire la replicazione virale di 100 volte.

All’epoca, un modello murino rilevante di infezione da SARS-CoV-2 era ancora in fase di sperimentazione sviluppo. C’era, tuttavia, un modello di topo per l’infezione da MERS-CoV.

Un trattamento anche per la MERS?

Oltre a trovare un candidato per il trattamento della SARS-CoV-2, i ricercatori descrivono un possibile trattamento per MERS, che continua a causare focolai e ha un tasso di mortalità di del 35%.

I ricercatori hanno scoperto che lo stesso composto che hanno usato nelle cellule delle vie respiratorie umane, 6j, era in grado di inibire la cosiddetta proteasi principale del MERS-CoV.

Hanno continuato a testare il composto in un modello murino di MERS, somministrandolo ad alcuni dei topi 1 giorno dopo che erano stati infettati. I ricercatori hanno scoperto che ogni topo che aveva ricevuto l’antivirale è sopravvissuto, mentre quelli che non sono morti.

I topi trattati sono andati meglio all’interno, con carichi virali più bassi e un danno polmonare significativamente minore rispetto ai topi che non hanno ricevuto il trattamento. Mentre i topi non trattati avevano infiammazione e congestione nei loro polmoni, e in alcuni casi i polmoni sono collassati, i topi trattati hanno subito danni limitati.

Anche se questa ricerca preclinica non dimostra l’efficacia negli esseri umani – e anche se ci sono differenze cliniche molto marcate tra le infezioni da MERS-CoV e SARS-CoV-2 negli esseri umani – ha stabilito un’emozionante prova di concetto per il team.

Hanno intenzione di continuare la loro ricerca per vedere se uno dei loro composti potrebbe trattare sia la MERS che la COVID-19 nelle persone.
Un duo di farmaci antivirali inibisce fortemente la SARS-CoV-2 in laboratorio

Una combinazione di due farmaci esistenti è altamente efficace contro la SARS-CoV-2 in colture cellulari, come hanno scoperto ricercatori norvegesi ed estoni.

In un esperimento separato, i ricercatori hanno usato le stesse colture cellulari per dimostrare che il plasma sanguigno convalescente può essere inefficace se il paziente lo dona 2 mesi dopo aver ricevuto una diagnosi di COVID-19. Questa è la malattia respiratoria che causa la SARS-CoV-2.

Il 16 giugno 2020, gli scienziati dell’Università di Oxford nel Regno Unito hanno annunciato il primo farmaco dimostrato di ridurre la mortalità nelle persone con grave COVID-19.

La scoperta, che il team riporterà nella rivista Natura, significa che i medici possono iniziare immediatamente a trattare i pazienti ospedalizzati con desametasone. Questo è uno steroide economico e facilmente disponibile che è stato ampiamente utilizzato per decenni.

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I farmaci con un comprovato record di sicurezza, come il desametasone, hanno un chiaro vantaggio rispetto ai nuovi trattamenti e vaccini; dopo una sperimentazione clinica relativamente rapida, i regolatori nazionali dei farmaci possono approvare immediatamente il loro uso.

La ricerca degli scienziati in Norvegia ed Estonia ha ora identificato altre due droghe che i regolatori potrebbero potenzialmente accelerare in questo modo.

I farmaci sono antivirali che hanno già l’approvazione per trattare altre infezioni. Come il desametasone, i ricercatori avrebbero dovuto testare la loro efficacia contro la SARS-CoV-2 nelle persone con il virus.

Cellule di scimmia

Nel nuovo studio, un gruppo di scienziati della Norwegian University of Science and Technology di Trondheim ha collaborato con gli scienziati dell’Università di Tartu in Estonia.

Hanno prima esaminato 12 linee cellulari umane e animali per determinare quale fosse la più suscettibile al virus.

Hanno identificato una linea cellulare chiamata Vero-E6, che hanno estratto dalle scimmie verdi africane, poi hanno esposto colture di queste cellule alla SARS-CoV-2 più varie concentrazioni di 136 farmaci antivirali.

I farmaci provenivano da un database di agenti antivirali ad ampio spettro (BSAA), che lo stesso team di ricerca ha creato in precedenza nel 2020. I BSAA sono farmaci che hanno superato una prova di sicurezza clinica e che lavorano contro due o più famiglie di virus.

Dopo 72 ore, i ricercatori hanno contato quante cellule erano ancora vive in ogni piatto di coltura. Questo ha permesso di restringere il campo a sei farmaci che erano i più efficaci nel salvare le cellule dalla SARS-CoV-2.

I sei antivirali che erano attivi contro il virus erano:

    La combinazione vincente

    Successivamente, gli scienziati hanno ripetuto il processo utilizzando coppie di farmaci in combinazione.

    Gli antivirali, come quelli che trattano l’HIV, spesso funzionano in modo sinergico, cioè sono più potenti insieme che singolarmente. Inoltre, i virus hanno meno probabilità di sviluppare resistenza a una combinazione di farmaci.

    Nelfinavir, un farmaco anti-HIV, e l’amodiachina, un farmaco antimalarico, hanno mostrato la sinergia più forte di tutte le combinazioni possibili.

    È interessante notare che uno di questi farmaci funziona schermando le cellule ospiti, mentre l’altro mira al virus stesso. Questa è una strategia combinata che i ricercatori dicono che ha funzionato bene contro altre infezioni virali.

    Il team ha verificato che questa combinazione di farmaci era efficace contro ciascuno dei sette ceppi disponibili di SARS-CoV-2.

    I ricercatori hanno ora pubblicato i loro risultati sulla rivista Virus.

    “Questa combinazione di farmaci disponibili per via orale – nelfinavir-amodiachina – inibisce l’infezione del virus nelle colture cellulari”, dice l’autore senior dello studio Denis Kainov, professore associato presso il dipartimento di medicina clinica e molecolare dell’Università norvegese di scienza e tecnologia. “Dovrebbe essere testato ulteriormente in studi preclinici e clinici ora.”

    Potenza del plasma

    In una seconda serie di esperimenti utilizzando la stessa linea cellulare di scimmia, i ricercatori hanno collaborato con i medici del St. Olavs Hospital di Trondheim, Norvegia, per testare l’efficacia di plasma sanguigno convalescente.

    Per più di 100 anni, i medici hanno usato il plasma sanguigno, o “siero”, da persone che si sono riprese da una particolare infezione per trattare altre persone con la stessa infezione.

    Gli ospedali di tutto il mondo stanno già utilizzando il siero di convalescenza per trattare il COVID-19. Tuttavia, anche se il trattamento sembra essere sicuro e grandi prove sono in corso, gli scienziati devono ancora dimostrare la sua efficacia.

    È emersa la preoccupazione che il sangue di alcuni pazienti convalescenti contenga pochi, se non nessuno, anticorpi in grado di neutralizzare il virus.

    I regolari test anticorpali rilevano la presenza di anticorpi al virus nel plasma, ma non tutti gli anticorpi sono in grado di uccidere o neutralizzare il virus.

    Così, per indagare ulteriormente, gli scienziati hanno usato le loro cellule di scimmia per sviluppare un “test anticorpale neutralizzante” per il virus.

    Recuperato di recente

    Quando hanno esposto le cellule alla SARS-CoV-2 in presenza di campioni di plasma di persone che hanno recuperato, hanno scoperto che più recentemente il donatore aveva recuperato dal COVID-19, maggiore era la capacità neutralizzante del siero.

    Entro 2 mesi dalla diagnosi, il siero non conteneva abbastanza anticorpi per neutralizzare il virus.

    “Questo significa che se si raccoglie sangue da pazienti che sono guariti dal COVID-19 dopo 2 mesi dalla diagnosi della malattia e si trasfonde il loro plasma/siero a pazienti gravemente malati, potrebbe non essere d’aiuto”, dice il coautore dello studio Svein Arne Nordbø, professore associato presso il Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare della Norwegian University of Science and Technology.

    “La conclusione finora è che i medici devono raccogliere il plasma per il trattamento non appena i pazienti si riprendono dal COVID-19”, dice Nordbø.

    Se qualcuno è stato esposto al virus una seconda volta, tuttavia, le “cellule di memoria” del suo sistema immunitario avrebbero probabilmente iniziato a produrre nuovamente anticorpi neutralizzanti.

    Speranze per il futuro

    Un avvertimento importante delle nuove scoperte è che le cellule che i ricercatori hanno usato negli esperimenti erano di scimmia, non umane.

    Inoltre, ciò che accade in un piatto di cellule può non riflettere ciò che accade in un intero organismo.

    I ricercatori sperano di condurre ulteriori ricerche sugli animali, seguite da una sperimentazione clinica sugli esseri umani.

    Nel frattempo, hanno creato un regolarmente aggiornato sito web dedicato alle opzioni di trattamento disponibili ed emergenti per la SARS-CoV-2.

    I ricercatori database di BSAA e il loro stato di ricerca per quanto riguarda i virus particolari è anche disponibile al pubblico. Ritengono che possa rivelarsi una risorsa preziosa in caso di future epidemie virali.

    “La nostra ambizione più grande è quella di assemblare una cassetta degli attrezzi di BSAA per il trattamento delle infezioni virali emergenti e riemergenti. Questo toolbox può essere offerto all'[Organizzazione Mondiale della Sanità] come mezzo per la rapida identificazione di opzioni antivirali sicure ed efficaci.”

    – Co-autore dello studio Aleksandr Ianevski et al.

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