Promettente nuovo candidato farmaco può invertire la perdita di memoria simile all’Alzheimer

I ricercatori del Salk Institute hanno scoperto che un candidato farmaco che gli scienziati hanno precedentemente dimostrato di rallentare l’invecchiamento nelle cellule cerebrali ha invertito con successo la perdita di memoria in un modello di topo della malattia di Alzheimer ereditaria.

I nuovi risultati appaiono sulla rivista Biologia Redox.

L’Alzheimer è una malattia progressiva del cervello che distrugge le cellule cerebrali, portando alla perdita di memoria e alla compromissione del pensiero e del comportamento. Questi sintomi sono abbastanza gravi da limitare la vita e le attività quotidiane di un individuo.

Secondo il Istituto Nazionale sull’Invecchiamento, Il morbo di Alzheimer, la forma più comune di demenza, è la sesta causa di morte negli Stati Uniti. Inoltre, notano che gli studi suggeriscono che più del 5.5 milioni di persone negli Stati Uniti.S. possono avere la demenza dovuta all’Alzheimer.

La vecchiaia è il più grande fattore di rischio, con i sintomi che di solito compaiono per la prima volta negli adulti intorno ai 60 anni. Tuttavia, rimane poco chiaro cosa si verifica nel cervello a livello molecolare con l’invecchiamento che contribuisce alla malattia di Alzheimer.

Valutazione del candidato farmaco nei topi

Negli ultimi decenni, il dott. Pamela Maher e colleghi del Salk Institute hanno studiato una sostanza chimica chiamata fisetina, presente in frutta e verdura, che può migliorare la memoria. Il team ha sviluppato una versione di fisetina chiamata CMS121, che hanno trovato essere efficace nel rallentare la perdita di cellule cerebrali.

Nello studio attuale, Maher e il team hanno valutato l’effetto di CMS121 su un tipo di topo che invecchia molto rapidamente e sviluppa una malattia simile all’Alzheimer negli esseri umani.

Gli scienziati hanno dato a un gruppo di topi dosi giornaliere di CMS121. Hanno iniziato quando i topi avevano 9 mesi – l’equivalente della tarda mezza età negli esseri umani – e avevano già iniziato a mostrare i sintomi del declino della memoria e dell’apprendimento.

Hanno scelto questa tempistica di trattamento per rispecchiare il momento in cui un individuo visiterebbe tipicamente un medico per ricevere un trattamento per problemi cognitivi.

Gli altri due gruppi consistevano in topi sani non trattati o topi non trattati con la malattia. Dopo 3 mesi, quando i topi avevano 12 mesi, il team ha testato la loro memoria e il comportamento e analizzato indicatori genetici e molecolari nel loro cervello. Hanno confrontato i risultati del gruppo CMS121 con quelli dei topi non trattati.

CMC121 migliora la memoria e il comportamento

I risultati hanno rivelato che in entrambi i test di memoria e comportamento, i topi con malattia simile all’Alzheimer che hanno ricevuto il trattamento CMS121 si sono comportati altrettanto bene dei topi di controllo sani, mentre i topi non trattati con la malattia si sono comportati male.

Non solo, ma il cervello dei topi trattati ha mostrato differenze a livello cellulare e molecolare.

I ricercatori hanno osservato differenze nei livelli di lipidi (molecole grasse che svolgono ruoli chiave nelle cellule di tutto il corpo) nei topi con la malattia rispetto ai topi sani e a quelli trattati con CMS121. In particolare, hanno scoperto differenze nella perossidazione lipidica, che porta al danno cellulare.

I topi che hanno ricevuto CMC121 e i topi sani avevano livelli più bassi di perossidazione lipidica rispetto ai topi con malattia simile all’Alzheimer.

“Questo non solo ha confermato che la perossidazione lipidica è alterata nell’Alzheimer, ma che questo farmaco sta effettivamente normalizzando questi cambiamenti”, spiega il primo autore dello studio, il dottor. Gamze Ates.

CMS121 ha come obiettivo una molecola specifica

Successivamente, Maher e colleghi hanno dimostrato che CMS121 ha ridotto i livelli di una molecola che produce lipidi chiamata sintetasi degli acidi grassi (FASN), che, successivamente, riduce i livelli di perossidazione lipidica.

Quando i ricercatori hanno analizzato campioni di cervello di persone che erano morte di Alzheimer, hanno scoperto che questi individui avevano quantità più elevate di proteina FASN rispetto agli individui sani. Questi risultati indicano che FASN può essere un potenziale bersaglio farmacologico per il trattamento del morbo di Alzheimer.

Tuttavia, una limitazione dello studio attuale è che i ricercatori non hanno misurato la funzione cognitiva di base per i topi all’inizio dello studio.

Studi futuri

Gli scienziati sperano che i loro risultati porteranno altri ricercatori a valutare ulteriori composti che possono trattare la malattia di Alzheimer prendendo di mira FASN e la perossidazione lipidica, oltre a identificare nuovi obiettivi.

“Questo è stato un test più rigoroso di quanto bene questo composto avrebbe funzionato in un contesto terapeutico rispetto ai nostri studi precedenti su di esso. Sulla base del successo di questo studio, ora stiamo iniziando a perseguire studi clinici”, conclude il Dr. Maher.
Bloccando l’enzima 'inverte drammaticamente'Alzheimer's nei topi

Una recente ricerca rivela che il targeting di un enzima chiamato BACE1 può “completamente invertire” l’accumulo di placca beta-amiloide nel cervello, che è un segno distintivo della malattia di Alzheimer. Per ora, i risultati sono limitati ai topi, ma forniscono la speranza che gli esseri umani possano un giorno beneficiare dello stesso trattamento.

Il studio è stato effettuato da scienziati della Cleveland Clinic Lerner Research Institute in Ohio.

I ricercatori sono stati guidati da Riqiang Yan, del Dipartimento di Neuroscienze dell’Università del Connecticut School of Medicine a Farmington.

Come spiegano Yan e colleghi nel loro documento, l’enzima in questione aiuta a produrre beta-amiloide peptide. Un eccessivo accumulo di questo peptide alla fine porta alle patologie cerebrali legate all’Alzheimer note come placche beta-amiloidi.

BACE1 fa questo “scissione,”o rompendo, una proteina chiamata proteina precursore dell’amiloide. Ma BACE1 scinde anche altre proteine, regolando così importanti processi nel cervello. Pertanto, l’inibizione può causare alcuni disturbi come effetto collaterale.

Infatti, una serie di studi citati dagli autori hanno dimostrato che l’eliminazione del gene BACE1 nei topi porta a difetti nello sviluppo degli assoni dei neuroni, causando una mielinizzazione insufficiente – o la formazione della guaina protettiva intorno ai neuroni – e anche depressione.

Così, nel nuovo studio, i ricercatori hanno voluto ridurre BACE1 più delicatamente e gradualmente, nella speranza che questo avrebbe dato risultati migliori con meno effetti collaterali. Hanno progettato geneticamente dei topi che avrebbero perso questo enzima poco a poco, man mano che invecchiavano.

I risultati di questo esperimento di laboratorio sono stati pubblicati nella rivista Giornale di medicina sperimentale.

L’Alzheimer potrebbe essere “completamente invertito”

I topi hanno continuato a svilupparsi perfettamente normale in età adulta. Gli scienziati hanno poi proceduto ad allevarli con altri roditori che avevano sintomi simili all’Alzheimer, come un accumulo di placca amiloide nel cervello.

La prole successiva ha anche iniziato a costruire la placca nel loro cervello da un’età piuttosto precoce. Ma man mano che invecchiavano e perdevano sempre più dell’enzima BACE1, le loro placche iniziavano a scomparire gradualmente.

Infatti, quando avevano 10 mesi, i topi non avevano placche di beta-amiloide rilevabili.

Questo non era l’unico segno di Alzheimer che la perdita dell’enzima ha contribuito a invertire: i livelli di peptide beta-amiloide dei topi sono anche diminuiti, e la microglia – cellule cerebrali che, quando attivate, erano precedentemente correlate alla densità della placca amiloide – erano ora disattivate.

Inoltre, questi cambiamenti neuronali si riflettevano nella memoria e nelle capacità di apprendimento dei topi, che miglioravano anche.

“A nostra conoscenza, questa è la prima osservazione di un’inversione così drammatica della deposizione di amiloide in qualsiasi studio di Malattia di Alzheimer modelli di topo […] Il nostro studio fornisce prove genetiche che la deposizione di amiloide preformata può essere completamente invertita dopo la delezione sequenziale e aumentata di BACE1 nell’adulto.”

Riqiang Yan

E aggiunge: “I nostri dati mostrano che gli inibitori di BACE1 hanno il potenziale per trattare i pazienti con malattia di Alzheimer senza tossicità indesiderata.”

Tuttavia, lo studio ha anche trovato che il funzionamento delle sinapsi – cioè gli spazi tra i neuroni che facilitano la loro comunicazione – è stato solo parzialmente ripristinato. Questo ha suggerito ai ricercatori che alcuni BACE1 può essere necessario per la salute sinaptica.

“Gli studi futuri”, dice Yan, “dovrebbero sviluppare strategie per ridurre al minimo i danni sinaptici derivanti dall’inibizione significativa di BACE1 per ottenere benefici massimi e ottimali per i pazienti di Alzheimer.”

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