Questo farmaco non è riuscito a trattare il cancro, ma potrebbe migliorare la demenza

La demenza – un termine ombrello per varie condizioni neurodegenerative che coinvolgono la perdita di memoria e altre forme di deterioramento cognitivo – è difficile da trattare perché le sue cause rimangono sconosciute. I ricercatori, tuttavia, stanno facendo progressi minuziosi.

Dr. Kenneth Kosik, l’Harriman Professor di Neuroscienze presso l’Università della California (UC), Santa Barbara ha recentemente guidato un team di esperti che si stava concentrando sull’utilizzo di un farmaco noto per trattare l’accumulo tossico di una proteina chiamata “tau” nel cervello.

Di solito, le proteine tau svolgono un ruolo nella stabilizzazione dei microtubuli. Questi sono elementi degli assoni, gli “steli” che collegano i neuroni (cellule cerebrali) insieme e permettono loro di comunicare.

Si potrebbe “pensare a [le proteine tau] come i legami sui binari della ferrovia che tengono insieme i binari dei microtubuli”, Dr. Kosik spiega.

Tuttavia, forse come risultato di una mutazione, le proteine tau a volte si piegano male, il che significa che diventano appiccicose e poco solubili, “intasando” le connessioni tra le cellule cerebrali.

Questi cambiamenti sono coerenti con lo sviluppo di una forma di demenza chiamato “demenza frontotemporale”, che colpisce i lobi temporali e frontali del cervello, con conseguente compromissione dell’espressione emotiva, del comportamento e delle capacità decisionali.

“I pazienti inizialmente non mostrano molti, se non nessuno, problemi di memoria in questa condizione. Essi tendono a mostrare più problemi psichiatrici, spesso con personalità impulsiva in cui mostrano comportamenti inappropriati,” osserva il dottor. Kosik.

Una nuova strada per la terapia della demenza

Nello studio attuale, il dott. Il team di Kosik ha raccolto campioni di cellule della pelle da individui che avevano forme mutate di tau. Poi, in laboratorio, gli scienziati hanno convertito queste cellule campionate in cellule staminali e poi nei neuroni in modo da poter rintracciare quali tipi di mutazioni genetiche potrebbero influenzare la tau.

Il risultati, che i ricercatori riportano nella rivista Scienza Medicina Traslazionale, hanno indicato che tre geni presentavano disregolazioni nelle mutazioni tau.

Di questi tre geni, tuttavia, il team si è concentrato su uno – RASD2 – che guida l’attività di molecole che producono energia chiamate GTPasi.

“La gente aveva già parlato di questo gene come possibilmente coinvolto in La malattia di Huntington, che è un’altra malattia neurodegenerativa”, spiega il dottor. Kosik, aggiungendo che RASD2 e un altro gene simile chiamato RAS hanno attirato un sacco di attenzione da parte dei ricercatori perché sembrano essere sensibili ai farmaci.

“Ci sono farmaci o potenziali farmaci o piccole molecole che sono là fuori che potrebbero influenzare i livelli di questo gene,” Dr. Kosik nota.

Mentre studiava RASD2, ricercatori erano incuriositi da una GTPasi chiamata RHES, che questo gene codifica. Tuttavia, mentre l’attività di RHES come proteina è il solito obiettivo degli studi, il team era interessato ad altri aspetti di questa GTPasi.

“Quello su cui abbiamo finito per concentrarci è stato il fatto che questa proteina e tutti i membri della sua famiglia sono attaccati alla membrana cellulare in un modo molto interessante”, dice il dottor. Kosik.

RHES, spiega, si attacca all’interno delle membrane cellulari attraverso una catena di carbonio nota come “gruppo farnesile.” Gli scienziati si riferiscono al processo di attaccamento come “farnesilazione.”

Lavorare con un farmaco esistente

“C’è un enzima chiamato farnesil transferasi che prende questa proteina, RHES, e la attacca alla membrana, e abbiamo deciso di concentrarci su quella reazione”, dice il Dr. Kosik, ammettendo che “è stato un po’ un salto per andare nella direzione.”

La ricerca passata sulla farnesil transferasi si è concentrata sull’interruzione della farnesilazione, ipotizzando che questa azione potrebbe aiutare a trattare cancro tumori. Infatti, “[i]n effetti i farmaci di questa categoria, chiamati inibitori della farnesiltransferasi, sono stati testati negli esseri umani,” Dr. Kosik sottolinea.

Egli nota che questi farmaci sono “sicuri”, anche se “non hanno funzionato nel cancro.” Gli inibitori della farnesiltransferasi potrebbero funzionare come trattamento della demenza anche se? Questo è ciò che i ricercatori UC Santa Barbara impostato per determinare.

Hanno testato un farmaco che aveva fallito come trattamento del cancro – Lonafarnib – in modelli murini di demenza, e questo tentativo è stato promettente. I topi che presentavano comportamenti irregolari a 10 settimane si comportavano normalmente a 20 settimane.

Quando hanno scansionato il cervello dei roditori, gli scienziati hanno scoperto che il farmaco aveva fermato l’infiammazione e i danni ai tessuti nel cervello. Aveva anche ridotto notevolmente il numero di grovigli tau – questi accumuli appiccicosi erano, infatti, quasi scomparsi nell’ippocampo, la regione del cervello che gioca il ruolo più significativo nel richiamo della memoria.

“Il farmaco è molto interessante. Sembra avere un effetto selettivo solo sulle forme di tau che sono predisposti a formare i grovigli neurofibrillari,” Dr. Kosik osserva.

Promettente ma attualmente off-limits

Per assicurarsi che il Lonafarnib agisse attaccando il RHES farnesilato, i ricercatori hanno esaminato un’altra serie di modelli murini di demenza in cui hanno attivato un gene che blocca la produzione di RHES.

In questo caso, il comportamento dei topi è migliorato allo stesso modo che con il trattamento con Lonafarnib, il che dimostra che l’azione del farmaco sulla RHES farnesilata è responsabile dei suoi benefici.

“Questo ci fa iniziare a pensare che, sebbene il farmaco sia un inibitore generale della farnesil transferasi, un modo in cui sta effettivamente lavorando è mirando specificamente alla farnesilazione di RHES. E, fortunatamente, le altre inibizioni di farnesyl che sta facendo anche non sono tossici.”

Dr. Kenneth Kosik

Ora, gli scienziati della UC Santa Barbara sono interessati a portare la loro ricerca al passo successivo e stanno cercando di organizzare i primi studi clinici con volontari umani.

Il primo passo da qui, il team spiega, sarebbe quello di garantire che il farmaco può penetrare il cervello umano e raggiungere il suo obiettivo: RHES farnesilato nei neuroni.

Tuttavia, i ricercatori stanno già affrontando un grosso ostacolo perché i produttori di Lonafarnib stanno attualmente testando il farmaco per un’altra indicazione, vale a dire come trattamento per un disturbo genetico chiamato progeria.

Quindi, il Lonafarnib è off-limits fino a quando i risultati di questo studio arriveranno e il farmaco riceverà la sua approvazione. “È una grande sfida”, dice il dott. Kosik ammette.

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